No início da formação do câncer, o timing é crucial
Quando o câncer é diagnosticado, muito já aconteceu nos bastidores. Embora os cânceres sejam classificados em estágios iniciais e avançados para fins clínicos, mesmo um tumor “inicial” resulta de muitas alterações celulares e moleculares anteriores, indetectáveis no corpo.
Agora, cientistas da Yale School of Medicine (YSM) e seus colaboradores capturaram um vislumbre detalhado dessas primeiras mudanças, usando microscopia de alta resolução para rastrear as primeiras alterações físicas que desencadeiam o câncer em células da pele de camundongos.
Estudando camundongos com uma mutação promotora de câncer em seus folículos pilosos, os cientistas descobriram que os primeiros sinais de formação de câncer ocorrem em um momento e local precisos no crescimento dos folículos pilosos das células da pele dos camundongos. Além disso, descobriram que essas alterações pré-cancerosas podem ser bloqueadas com um tipo de medicamento conhecido como inibidor de MEK.
A equipe, liderada por Tianchi Xin, PhD, cientista de pesquisa em genética da YSM; Valentina Greco, PhD, professora de genética na YSM e membro do Yale Cancer Center e Yale Stem Cell Center; e Sergi Regot, PhD, professor associado de biologia molecular e genética na Johns Hopkins School of Medicine, publicou seus resultados em 30 de abril na revista Nature Cell Biology.
Os cientistas estudaram camundongos que desenvolvem carcinoma de células escamosas cutâneas, o segundo tipo mais comum de câncer de pele humano. Esses camundongos foram geneticamente modificados com uma mutação promotora de câncer em um gene chamado KRAS, que está entre os oncogenes mais comumente mutados em cânceres humanos. As mutações no KRAS também são responsáveis por cânceres de pulmão, pâncreas e colorretal, entre outros.
A mudança inicial estudada pelos cientistas — o crescimento de uma pequena protuberância anormal no folículo piloso — é classificada como uma anormalidade pré-cancerosa. “Compreender esses eventos iniciais pode nos ajudar a projetar abordagens para prevenir a formação eventual de câncer”, disse Xin, primeiro autor do estudo.
Embora o estudo tenha focado no câncer de pele, os pesquisadores acreditam que os princípios descobertos são aplicáveis a muitos outros tipos de câncer impulsionados por mutações no KRAS, pois os genes e proteínas básicos envolvidos são os mesmos em diferentes tumores.
Não apenas proliferação celular
Assim como nos humanos, os folículos pilosos dos camundongos crescem continuamente, eliminando pelos velhos e formando novos. As células-tronco, que têm a capacidade de se desenvolver em vários tipos de células, impulsionam grande parte desse ciclo de renovação. Estudos anteriores descobriram que mutações no KRAS aumentam a proliferação de células-tronco nos folículos pilosos, assumindo-se que esse aumento significativo no número de células-tronco era responsável pela disrupção tecidual pré-cancerosa.
Para testar essa hipótese, a equipe usou uma forma especialmente modificada do KRAS que eles podiam ativar em um momento específico nas células da pele dos folículos pilosos dos animais. Xin e seus colegas usaram uma técnica de microscopia conhecida como imagem intravital, que permite visualizar células em alta resolução em um animal vivo, e rotularam e acompanharam células-tronco individuais nos animais. Quando a mutação no KRAS foi ativada, todas as células-tronco proliferaram mais rapidamente, mas a protuberância pré-cancerosa se formou apenas em um local específico no folículo piloso e em uma etapa do ciclo de crescimento, indicando que o aumento geral no número de células provavelmente não era a explicação completa.
A ativação da mutação no KRAS nos folículos pilosos levou as células-tronco a proliferarem mais rapidamente, mudarem seus padrões de migração e se dividirem em direções diferentes das células sem a mutação promotora de câncer.
A mutação atua em uma proteína downstream conhecida como ERK. Xin observou a atividade do ERK em tempo real em células-tronco individuais em animais vivos e descobriu uma mudança específica na atividade dessa proteína desencadeada pela mutação no KRAS. Os pesquisadores também conseguiram interromper a formação da protuberância pré-cancerosa usando um inibidor de MEK, que bloqueia a atividade do ERK. O medicamento interrompeu os efeitos da mutação na migração e orientação celular, mas não na proliferação geral das células-tronco, implicando que a formação da condição pré-cancerosa é devida a essas duas primeiras mudanças, e não ao aumento na proliferação celular.
Pré-câncer em contexto
Acompanhando os efeitos de uma mutação oncogênica em tempo real, em um animal vivo, os pesquisadores puderam descobrir esses princípios. Isso é importante porque o câncer não se forma em um vácuo — ele depende muito de seu microambiente para crescer e se sustentar. Os cientistas também precisaram acompanhar não apenas o comportamento das células individuais, mas as moléculas dentro dessas células.
“A maneira como abordamos a compreensão desses eventos oncogênicos é realmente conectar escalas”, disse Greco. “O framework e as abordagens usadas pelo Dr. Xin em colaboração com o Dr. Regot nos permitiram ir até os elementos moleculares enquanto os conectávamos à escala da célula e do tecido, de uma maneira que nos dá uma resolução desses eventos que é tão difícil de conseguir fora de um animal vivo.”
Em seguida, os pesquisadores querem acompanhar o processo por mais tempo para ver o que acontece após a formação inicial da protuberância. Eles também querem investigar outros eventos promotores de câncer, como inflamação, para ver se os princípios descobertos se aplicam em outros contextos.
30 de abril de 2024
Por Rachel Tompa, PhD
No portal do Yale School Center.