Estudo revela que DNA ‘móvel’ expandiu as redes de regulação genética do cérebro durante a evolução

Durante décadas, vastos trechos do genoma humano foram descartados pela ciência como ‘DNA lixo’ — sequências sem função aparente que simplesmente ocupavam espaço. Uma pesquisa publicada na revista Genome Biology derruba essa visão ao demonstrar que os chamados elementos transponíveis (TEs) desempenharam papel central na expansão das redes de regulação genética durante o desenvolvimento do cérebro de mamíferos.

Os TEs são sequências de DNA capazes de se mover e se inserir em diferentes posições do genoma. Embora representem entre 30% e 50% do genoma dos mamíferos, sua função permanecia amplamente desconhecida, especialmente no contexto do desenvolvimento celular.

O estudo foi conduzido pelo professor associado Hidenori Nishihara, do Departamento de Biociências Avançadas da Universidade Kindai, no Japão, em parceria com o pesquisador Atsushi Komiya, da mesma instituição. A dupla analisou dados genômicos disponíveis publicamente para investigar como os TEs influenciam a regulação gênica durante a diferenciação de células-tronco embrionárias em células neurais.

O foco da investigação recaiu sobre dois fatores de transcrição essenciais para o desenvolvimento neuronal: Sox2 e Brn2. Trata-se de proteínas que se ligam ao DNA e controlam se determinados genes são ativados ou silenciados. Os pesquisadores compararam os padrões de ligação desses fatores em células-tronco embrionárias (ESCs) e em células progenitoras neurais (NPCs), que representam um estágio mais avançado de diferenciação.

Os resultados foram expressivos: o estudo identificou mais de 20.000 sítios de ligação derivados de TEs para Sox2 e Brn2, incluindo retrovírus endógenos que se expandiram durante a evolução dos primatas. Famílias específicas de TEs, como MER51 e MER49, carregam sequências de reconhecimento para Sox2 e Brn2, respectivamente, funcionando como vetores que espalharam módulos regulatórios por todo o genoma.

A análise da cromatina revelou que um subconjunto desses TEs está associado a mudanças dinâmicas na atividade regulatória durante a diferenciação em NPCs. Essa atividade cis-regulatória — que age sobre genes vizinhos — foi observada em um número substancialmente maior de TEs nas células progenitoras neurais do que nas células-tronco embrionárias. As contribuições mais intensas vieram de elementos que emergiram durante a evolução dos mamíferos placentários.

Análises de motivos genômicos indicaram que pelo menos 24 famílias de TEs contribuíram para a disseminação global dos sítios de ligação de Sox2 e Brn2. Muitos desses elementos adquiriram funções semelhantes a intensificadores gênicos (enhancers) nas NPCs. No total, foram identificados mais de 3.000 sítios de ligação de Sox2 e 500 de Brn2 em células progenitoras neurais derivados de TEs.

Um achado particularmente revelador diz respeito às raízes evolutivas do sistema. Uma parte dos sítios de ligação de Sox2 e Brn2 localizados fora dos TEs pode ser rastreada até vertebrados primitivos, incluindo répteis e peixes, sugerindo que o arcabouço regulatório central para o desenvolvimento neuronal é anterior aos mamíferos placentários. A expansão posterior dos TEs teria então amplificado e diversificado esse sistema ao longo da evolução dos primatas.

Os dados sustentam um modelo de duas fases de aquisição de TEs ao longo da evolução: uma expansão antiga, compartilhada com vertebrados basais, e uma expansão mais recente, específica dos primatas, que juntas moldaram as redes regulatórias modernas do cérebro. ‘Os achados reformulam fundamentalmente como interpretamos a evolução e a regulação do genoma, particularmente em órgãos complexos como o cérebro, com implicações potenciais na biologia evolutiva, nas neurociências e na genômica médica’, afirmou o professor Nishihara.

A descoberta abre perspectivas concretas para a medicina. Uma compreensão mais profunda da dinâmica regulatória que governa o desenvolvimento neuronal pode informar novas estratégias para gerar tipos específicos de células neurais a partir de células-tronco embrionárias — o que tem relevância direta para o enfrentamento de doenças neurodegenerativas. Ao reabilitar o chamado ‘DNA lixo’ como agente ativo da evolução cerebral, a pesquisa convida a ciência a rever categorias que pareciam consolidadas.