Uma equipe internacional de pesquisadores identificou um mecanismo metabólico crítico que explica a resistência de tumores agressivos a agentes quimioterápicos como a cisplatina e inibidores de PARP. A descoberta, publicada na revista Nature, mostra que o metabólito alfa-cetoglutarato (αKG) atua como regulador direto da acetilação de histonas em sítios específicos essenciais para o recrutamento de proteínas de reparo do DNA.
O estudo demonstra que a via αKG-carnitina fornece acetil-coenzima A nuclear de forma não redundante, permitindo que células tumorais ativem com eficiência o reparo por recombinação homóloga. A enzima TMLHE, dependente de αKG, foi identificada como alvo crítico, com sua supressão reduzindo drasticamente a capacidade de reparo do DNA em modelos celulares.
Em modelos animais de câncer de ovário, a combinação do fármaco mildronato com cisplatina reduziu a carga tumoral em mais de 30% sem toxicidade significativa. A eficácia terapêutica foi corroborada por dados clínicos de pacientes, que validam o eixo metabólico como marcador prognóstico robusto.
A pesquisa redefine o papel do αKG, posicionando-o agora como mediador direto da acetilação histônica nuclear necessária para a montagem funcional do maquinário de reparo do DNA. Esse mecanismo explica a resistência intrínseca de tumores com alta expressão de oncogenes como CCNE1 e MYC.
A inibição farmacológica da via αKG-carnitina com mildronato representa uma estratégia translacional imediata, pois o fármaco já possui perfil de segurança estabelecido. Ao potencializar a ação de quimioterápicos padrão, essa abordagem oferece uma alternativa de baixo custo e alta viabilidade clínica para tumores específicos.
Os achados também esclarecem por que certos tumores mantêm alta taxa de reparo mesmo com múltiplas fontes de acetil-coenzima A citoplasmática. A síntese nuclear de acetil-CoA via carnitina é indispensável e não substituível, tornando a via um alvo terapêutico altamente seletivo.
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