Cientistas descobrem ponto fraco comum à pólio e ao vírus do resfriado comum

Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Maryland, Baltimore County (UMBC), nos Estados Unidos, identificou um mecanismo molecular até então oculto que os enterovírus utilizam para se reproduzir dentro das células humanas. Essa família viral é responsável por doenças como pólio, encefalite, miocardite e o resfriado comum.

O estudo foi publicado na revista Nature Communications e abre caminho para antivirais de amplo espectro capazes de combater toda uma família de vírus com um único medicamento. A pesquisa foi conduzida pelo professor Deepak Koirala, da UMBC, em parceria com o recém-doutor Naba Krishna Das.

O trabalho responde a perguntas que há décadas intrigavam a virologia. A questão central era como esses vírus ativam sua própria replicação assim que invadem uma célula hospedeira.

Os enterovírus carregam genomas de RNA extremamente pequenos que precisam realizar duas funções simultâneas. O RNA viral deve tanto dirigir a produção de proteínas virais quanto servir de molde para a criação de novas cópias do vírus — uma tarefa dupla executada por um genoma equivalente, em tamanho, a apenas uma sequência de mRNA humano.

No centro desse processo está uma proteína de fusão chamada 3CD, composta por dois domínios funcionais distintos. O domínio 3C atua como uma tesoura molecular, cortando longas cadeias de aminoácidos nas proteínas individuais de que o vírus necessita. Já o domínio 3D funciona como uma RNA polimerase — uma enzima que copia o RNA viral para que o vírus possa se multiplicar.

A descoberta central é que a proteína 3CD age como um interruptor molecular. Quando acoplada a uma estrutura em forma de trevo no RNA viral, o vírus entra no modo de replicação e começa a copiar seu genoma. Quando se desacopla, o RNA fica disponível para a produção de proteínas virais.

“Determinamos anteriormente a estrutura do RNA isolado, e outros grupos determinaram a estrutura do 3C e do 3D separadamente, mas agora capturamos a estrutura do RNA e das proteínas juntos, então sabemos como eles interagem”, explicou Koirala, conforme detalhado pelo portal ScienceDaily. Para visualizar essas interações com precisão inédita, a equipe utilizou cristalografia de raios X, que permite enxergar a estrutura tridimensional das moléculas.

A análise foi complementada com calorimetria de titulação isotérmica (ITC), que mede o calor liberado quando moléculas se ligam, e com interferometria de bicamada (BLI), que rastreia por quanto tempo as moléculas permanecem unidas. Os experimentos também resolveram um debate científico de longa data sobre a forma como as proteínas 3CD se organizam ao se ligar ao RNA viral.

Pesquisas anteriores sugeriam que as proteínas 3CD formavam um único par fundido ao se ligar ao RNA. O novo estudo demonstrou que, na realidade, duas moléculas completas de 3CD se encaixam lado a lado na estrutura de trevo do RNA. A razão exata para essa duplicidade ainda não está completamente compreendida.

A descoberta mais promissora do ponto de vista farmacológico é a uniformidade do mecanismo entre diferentes espécies do mesmo grupo viral. Ao examinar sete enterovírus distintos, os pesquisadores encontraram estruturas de RNA em forma de trevo e comportamentos de ligação quase idênticos entre todos eles. Essa conservação evolutiva indica que a estrutura é vital para a sobrevivência do vírus, tornando-a um alvo farmacológico estável e de largo alcance.

Medicamentos que interferem nas proteínas 3C e 3D já estão em desenvolvimento por outros grupos científicos, mas o novo estudo revela uma camada adicional de possibilidades terapêuticas. “E se pudermos atacar o RNA, ou a interface RNA-proteína, de modo a romper essa interação? Isso é outra oportunidade. Agora que temos estruturas de alta resolução, é possível projetar moléculas de fármacos com precisão para atingi-las”, afirmou Koirala.

O pesquisador ressaltou ainda a sofisticação surpreendente desses patógenos, que conseguem ser devastadoramente eficazes com um genoma minúsculo. “Os vírus são incrivelmente inteligentes. Seu genoma inteiro equivale a cerca de uma sequência de mRNA humano, e ainda assim são tão eficazes”, disse. A pesquisa básica que desvenda esses mecanismos é, segundo ele, o passo indispensável para traduzir o conhecimento científico em medicamentos capazes de combater doenças que afetam centenas de milhões de pessoas ao redor do mundo.