Medicamento para asma ajuda a combater cânceres resistentes

Um medicamento comum para asma pode ser reaproveitado para ajudar a combater cânceres difíceis de tratar, incluindo cânceres de mama agressivos, sugere um estudo preliminar. A pesquisa descobriu que bloquear uma proteína conhecida por seu papel na asma melhora a imunoterapia contra o câncer em modelos pré-clínicos.

O estudo, publicado na revista Nature Cancer, aponta que o receptor de leucotrienos cisteínil 1 (CysLTR1), uma proteína encontrada em muitas células, pode ser sequestrada por tumores para transformar importantes células imunológicas em agentes adormecidos que trabalham para o câncer em vez de contra ele. Essas células imunológicas, chamadas neutrófilos, normalmente matariam diretamente as células tumorais, ajudariam a mobilizar outras células imunológicas contra o câncer ou aumentariam os efeitos de certas terapias contra o câncer.

No entanto, pesquisas cada vez mais sugerem que essas células são um importante fator na forma como os cânceres resistem à imunoterapia. Em certas condições, elas ajudam a construir e manter um ambiente que promove o tumor. Se os novos achados do estudo forem confirmados em pesquisas futuras, um medicamento existente pode oferecer uma maneira de direcionar esse receptor e reverter a resistência dos cânceres à imunoterapias comuns. Já existe um medicamento no mercado que pode bloquear o CysLTR1, chamado montelukast, historicamente usado para tratar asma e alergias.

O trabalho sugere que “você pode reaproveitar esses medicamentos para reviver ou reprogramar esses neutrófilos para se tornarem células estimuladoras do sistema imunológico que basicamente sensibilizam os tumores para a imunoterapia”, disse o co-autor do estudo, Dr. Bin Zhang, professor de imunologia do câncer na Universidade Northwestern Feinberg de Medicina, ao portal Live Science. A pesquisa também pode ajudar a explicar por que alguns pacientes não respondem à imunoterapia, um tratamento que redireciona a resposta imunológica para as células cancerígenas.

“Não há muitas opções disponíveis para pacientes que são resistentes [à imunoterapia]”, disse Zhang. “Mas agora, usando este medicamento, parece que eles [podem] começar a responder ao tratamento.”

Células imunológicas chamadas para o lado sombrio

O CysLTR1 é um ator importante nas respostas imunológicas; ele ajuda a recrutar células imunológicas para um local de infecção e induz os pulmões a produzir muco e tossir quaisquer microrganismos invasores, por exemplo. O problema surge quando essa reação sai de controle. Na asma, bloquear o CysLTR1 pode fazer maravilhas, aliviando sintomas como chiado, falta de ar e sintomas nasais relacionados a alergias. O medicamento montelukast faz exatamente isso e foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) desde 1998 para tratar asma e febre do feno.

A nova pesquisa sugere que o CysLTR1 também pode ser cooptado por células tumorais para causar que os neutrófilos adotem um comportamento “promotor de tumor”. Ao liberar produtos químicos que alteram o comportamento das células imunológicas — citocinas e leucotrienos cisteínil — as células tumorais incentivam os neutrófilos a liberar moléculas poderosas que ajudam as células cancerígenas a invadir tecidos saudáveis ao redor. Eles também ajudam os tumores a repelir ataques de outras células imunológicas que normalmente procurariam e ajudariam a matar o tecido cancerígeno.

“Identificamos que esta molécula desempenha um papel muito importante no controle dos neutrófilos, que é uma das populações imunológicas mais abundantes na circulação, particularmente em pacientes com câncer”, disse Zhang.

Quando os pesquisadores bloquearam o CysLTR1 em camundongos de laboratório, seja desligando o gene ou usando montelukast, eles descobriram que podiam retardar o crescimento do tumor, aumentar o tempo de sobrevivência dos camundongos e fazer tumores anteriormente resistentes responderem melhor aos medicamentos de imunoterapia.

O bloqueio do CysLTR1 funcionou em vários tipos de tumor em camundongos, incluindo cânceres de mama, cólon e semelhantes ao melanoma. Foi particularmente forte quando combinado com um tipo comum de imunoterapia chamada “bloqueios de pontos de controle”, causando tumores anteriormente resistentes a diminuírem sob tratamento.

Isso é importante porque alguns cânceres, como o câncer de mama triplamente negativo, tendem a não responder bem aos bloqueios de pontos de controle, disse Zhang. Pelo menos em modelos pré-clínicos, sugerimos que quando os bloqueios de pontos de controle e o montelukast são combinados, “você vê resultados belos refletidos por aumento da sobrevivência” em múltiplos tipos de tumor.

“É um resultado muito incrível”, disse ele.

Transformando ciência em tratamento

Em experimentos com células humanas, a equipe descobriu que bloquear o CysLTR1 no sangue humano reduziu a capacidade dos neutrófilos de desativar células imunocidas que matam câncer. Também impediu que os neutrófilos amadurecessem para esse estado de ajuda ao tumor e supressão imunológica, sugerindo que a mesma via que a equipe viu em camundongos também está ativa em humanos. Usando uma análise genética, a equipe desvendou a cadeia de eventos que o CysLTR1 dispara para mudar para esse modo “promotor de câncer”.

Eles então encontraram pistas de que o mesmo mecanismo havia deixado traços em grandes conjuntos de dados de câncer. Eles descobriram que pacientes cujos tumores tinham mais do receptor tendiam a piorar geralmente e respondiam menos bem aos bloqueios de pontos de controle.

Shakti Ranjan Satapathy, pesquisador pós-doutorado na Universidade de Lund na Suécia que estuda este campo, mas não esteve envolvido na nova pesquisa, disse que o estudo foi “importante e oportuno” e “avança o campo”.

Zhang espera que a equipe possa iniciar um ensaio clínico com base em seus resultados. “Não é fácil, às vezes, fazer um ensaio clínico, mas neste caso, pode ser um pouco menos desafiador porque esses medicamentos estão disponíveis”, disse ele.

A equipe também sugere que os médicos façam triagem para este receptor para determinar se os pacientes provavelmente resistirão à imunoterapia. “Provavelmente somos os primeiros a demonstrar [CysLTR1 como] talvez um biomarcador funcional que possa estar ligado ao prognóstico do paciente e ajudar a prevenir a resistência à imunoterapia”, disse Zhang. Ainda assim, há muito a ser testado antes que este medicamento possa ser implementado com confiança no contexto do câncer, disse ele.

“‘Rapidamente passar para ensaios’ não deve ser confundido com ‘pronto para tratamento de câncer rotineiro'”, advertiu Satapathy. “Reaproveitar um medicamento aprovado ainda exige dose apropriada, cronograma de dosagem, estratégia de seleção de pacientes, monitoramento de segurança, leituras farmacodinâmicas e evidência de benefício em combinação com imunoterapia.”

Por um lado, o montelukast às vezes está ligado a efeitos neuropsiquiátricos substanciais quando usado para febre do feno, incluindo pensamentos suicidas e alterações de humor, levando a FDA a emitir um aviso em caixa em 2020. Uma alternativa, disse Zhang, pode ser testar se o receptor poderia ser direcionado diretamente com um anticorpo, o que potencialmente poderia causar menos efeitos colaterais, em vez de um químico, embora mais pesquisa seja necessária para avaliar se este é o caminho certo.

“Esperamos que possamos ter um impacto clínico real”, disse ele, “mas ainda é muito cedo para dizer.”